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醣化酵素互動新發現 決定醣蛋白上醣分子的組成、功能與疾病的關係

 

  中央研究院基因體研究中心特聘研究員翁啟惠院士研究團隊,關於探究與癌細胞惡化有密切關聯的酵素FUT8之論文,已於7月5日發表於《美國化學會期刊》 (Journal of the American Chemical Society)。此研究結果不但確定FUT8對醣分子有選擇性,更進一步配合質譜研究,釐清其於細胞內醣化的步驟,並發現新的醣化調控機制,這項成果對於蛋白質醣化的研究及之後蛋白藥物的研發,均具有影響力。

 

  人體中的蛋白質有半數以上會被醣化,但是為什麼蛋白質會帶有醣分子,在科學界卻一直沒有很具體的答案。舉例來說,為什麼人的血型是因為紅血球上醣分子的差異所決定?在流感病毒入侵宿主時,為什麼病毒上的血球凝集素 (hemagglutinin) 會先和宿主細胞上含有唾液酸 (sialic acid) 的醣分子結合?都是目前科學界仍無法完整回答的問題。目前已知醣蛋白在生物體內扮演各種重要的功能,隨著蛋白質藥物快速發展,醣蛋白上醣分子的作用也愈來愈被重視。醣蛋白上醣分子的變異,便是細胞癌化的一個重要指標,像帶有核心岩藻醣的甲型胎兒蛋白-L3 (alpha-fetoprotein-L3,簡稱AFP-L3),是早期肝癌的生物標記,其靈敏度比只檢測甲型胎兒蛋白還高,因此解開醣蛋白上的醣分子是如何影響蛋白功能,是醣蛋白學界重要的課題。

 

  醣蛋白上的醣分子對醣蛋白三度空間結構的形成、穩定度、功能,有著決定性的影響,但即便科學家們已經了解醣蛋白上醣分子的結構,至今仍無法有效地調控醣蛋白或細胞表面醣分子結構的生成。這其中的困難在於,在醣分子生合成的過程中,有多種醣轉移酶 (glycosyltransferases) 相互競爭,也相互影響醣分子生合成的路徑,造成一個醣蛋白上會有各種不同組成的醣分子。例如,在人體內,光是岩藻醣轉移酶 (fucosyltransferases,簡稱FUT) 就有至少13種,而N-乙醯葡萄醣胺轉移酶 (N-acetylglucosaminyltransferases,簡稱GnT) 也至少有八種之多,它們所認識的醣分子皆有不同。

 

  「第八型岩藻醣轉移酶」(fucosyltransferase 8,簡稱FUT8),是負責在醣蛋白加上核心岩藻醣的醣化酵素,「核心岩藻醣」的出現,會阻擾抗體的功能,也跟發育、癌症有關聯。因此,若要強化抗體的效力,必須排除「核心岩藻醣」,也就是說,必須找出阻擋FUT8把醣鑲嵌到蛋白的方式。

 

  為了探討FUT8這個酵素對醣分子的選擇性,並釐清細胞內醣化的步驟,研究團隊結合化學法及酵素法,包括醣切酶 (glycosidases) 及三種GnT,合成出不同的醣分子接在胜肽上,藉以了解到底FUT8認識哪些醣分子,進而對核心岩藻醣作修飾。結果顯示,FUT8可以作用在特定「三觸 (tri-antennary) 結構」的醣分子 (如下圖)。

 

  為了觀察細胞中醣化的變化,研究團隊與該中心林俊利老師的質譜實驗室合作,使用超高溫多孔性石墨碳液相層析質譜分析 (high-temperature porous graphitic carbon liquid chromatography-mass spectrometry,簡稱 HT-PGC LC-MS) 來分析醣分子,結果有效地區分出三種同分異構的醣分子 (A2B,A3(2,4,2),A3(2,2,6),見下圖),發現到新的醣化調控機制。

 
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