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scimonth - Nature | 2014-11-21 | 人氣:3519

    綜觀演化時序與小鼠、人類的全基因圖譜後,研究人員發現有力線索:為何小鼠在某些反應途徑與系統──例如免疫系統、代謝途徑以及壓力反應,會與人類有如此大的不同。根據多年從小鼠以及基因調節實驗得來的數據,他們建立起相關數據資訊,使得科學家能更理解小鼠與人類基因的異同之處。

 

Lab Mouse checkin out the camera

Flickr :Rick Eh?

這群研究人員將訊息發表在11/19號的小鼠 ENCODE協會網站上,一共由四篇Nature論文以及數份文獻組成這份資訊,文件分別檢測實驗小鼠與人類基因在遺傳與生化途徑上的差異。研究人員發現:整體而言,人類與小鼠在控制基因活性的系統上相當類似,而且皆具保守性(Conserved),在演化的過程裡也一直保留著。

 

這項結果為基因調控與哺乳動物上其他重要系統提供新見解。他們同時也提供資訊:怎麼確知小鼠適合、與在什麼時機下成為樣本,研究人類生理以及特殊疾病,並且有助劃清小鼠模型的侷限性。

 

這項最新研究是小鼠ENCODE計劃( 全名ENCyclopedia Of DNA Elements )的其中一環。這項計畫是由美國人類基因學研究所(NHGRI)以及衛生研究院(NIH)所贊助。ENCODE計畫的宗旨在於建立人類與小鼠基因組內,所有有效基因的目錄。例如:提供指令要求生成蛋白質的基因、非蛋白質編碼基因以及控制基因開啟或關閉的調控基因…等。

 

「小鼠一直都是生物研究的重要模式生物。」NHGRI主任,艾瑞克.格林博士表示「這些研究得出的豐富資訊,讓我們深入瞭解小鼠基因組作用,科學家也可以更進一步了解小鼠與人類的生物基礎。這些資料對科學社群帶來莫大的助益。」

 

「這是第一次將小鼠與人類基因體做全面且系統性的比較。」共同資深作者,任職加州大學細胞與分子醫學系的任兵教授表示。「我們知道老鼠是極優秀的模式生物,兩者也有許多機制與途徑具有保守性。因此我們能藉小鼠作為模型,模擬人類生理研究疾病。」

 

研究人員經常發現,導致人類疾病的基因突變似乎也會在小鼠的相似對應基因上表現。他們舉例某些特定基因與元件在兩個物種上極其類似,因此利用小鼠研究對應的人類疾病也是有所依據。但隨著研究人員深入研究發現:小鼠身上有許多基因變異與表現基因是人類所沒有的,這也使得小鼠作為模式生物的應用受到限制。小鼠與人類大約有70%的蛋白質編碼序列是相同的,但這些基因不過占了全基因體的1.5%而已。

 

舉例來說,研究人員發現小鼠的免疫系統、代謝過程與壓力反應,某些在小鼠與人類身上活化,最初被當作彼此相對應的基因。卻隨著研究人員檢查小鼠基因與其中參與調節的元件後,才發現人類根本就沒有對應基因。「我們把老鼠基因體當作是一本書,在進化的過程裡,這本書多了幾章,同時也少了幾章。這可能是因為人類與老鼠必須適應不同的環境所致。」任教授這樣解說。

 

「總而言之,基因調節的機制與網絡在人類與老鼠身上具備保守性,但在細節部份卻相差甚多。」共同資深作者麥克.斯奈德博士在論文上這樣敘述。「只有瞭解這些差異,我們才能明白什麼情況與時機下採用小鼠模型最佳。」

 

在Nature的論文裡,研究人員比較數種控制老鼠、人類組織以及各式細胞類型間,基因轉錄、染色體修飾與其它基因修飾的方式。染色體由DNA纏繞蛋白質組成,藉此調控DNA上基因的活化,如果蛋白質包裝方式改變,那基因調控就會受到影響。

New rats

Flickr :Tatiana Bulyonkova

雖然兩個物種在調控基因表現的核心作用相同,但研究人員發現在特定組織以及細胞類型上依舊會出現差異。

 

「在研究結果出來之前,我們其實不知道原來老鼠與人類在基因表達的系統上居然會差那麼多。」同是這幾篇論文與資料的資深共同作者—羅斯.哈迪森教授表示。「現在我們更清楚那些基因在人類與老鼠之間具有保守性,利用這些具保守性的基因,我們就能將老鼠作為研究人體的模式生物。」哈迪森教授表示,反過來講:研究人員如果想選用老鼠當模式生物,也必須考慮該型老鼠與人類兩者,在基因表現系統上的差異再做決定。

 

Sweet boys

Flickr :Tatiana Bulyonkova

另外兩份Nature論文則深入闡述小鼠與人類間的差異。論文的共同資深作者,華盛頓醫學大學的約翰.斯丹多亞諾普洛斯博士以及團隊,比對了45種小鼠細胞以及人體組織裡一百三十多萬個DNase 1 高敏感位點後(辨識且調控DNA的部分)。在Science上發表報告,表示裡頭約有35%是小鼠與人類細胞所共有,但也可能隨著細胞類型產生改變。「我們檢查了共有的調控序列,發現小鼠與人類基因體在調控編碼上基本是相同,但卻隨著進化過程而出現相當大的變化。比方說老鼠身上控制肝臟的部分,在人體裡卻是演變成控制大腦。」博士表示「這種細緻演變使得動物在自然裡能調節並且演化。」

 

多達數十篇相關研究也陸續發表在期刊上,例如Genome ResearchGenome BiologyBlood以及Nature Communications

 

這份ENCODE資料現在已經開放學界免費取用,這份數據目前已被50幾篇外部研究人員論文所引用。

 

 

原文網站 :ScienceDaily

論文來源     :  

  1. Yong Cheng, Zhihai Ma, Bong-Hyun Kim, Weisheng Wu, Philip Cayting, Alan P. Boyle, Vasavi Sundaram, Xiaoyun Xing, Nergiz Dogan, Jingjing Li, Ghia Euskirchen, Shin Lin, Yiing Lin, Axel Visel, Trupti Kawli, Xinqiong Yang, Dorrelyn Patacsil, Cheryl A. Keller, Belinda Giardine, The Mouse ENCODE Consortium, Anshul Kundaje, Ting Wang, Len A. Pennacchio, Zhiping Weng, Ross C. Hardison, Michael P. Snyder. Principles of regulatory information conservation between mouse and human Nature, 2014; 515 (7527): 371 DOI: 10.1038/nature13985
  2. Feng Yue et al.A comparative encyclopedia of DNA elements in the mouse genome Nature, 2014; 515 (7527): 355 DOI: 10.1038/nature13992
  3. Andrew B. Stergachis, Shane Neph, Richard Sandstrom, Eric Haugen, Alex P. Reynolds, Miaohua Zhang, Rachel Byron, Theresa Canfield, Sandra Stelhing-Sun, Kristen Lee, Robert E. Thurman, Shinny Vong, Daniel Bates, Fidencio Neri, Morgan Diegel, Erika Giste, Douglas Dunn, Jeff Vierstra, R. Scott Hansen, Audra K. Johnson, Peter J. Sabo, Matthew S. Wilken, Thomas A. Reh, Piper M. Treuting, Rajinder Kaul, Mark Groudine, M. A. Bender, Elhanan Borenstein, John A. Stamatoyannopoulos.Conservation of trans-acting circuitry during mammalian regulatory evolution.Nature, 2014; 515 (7527): 365 DOI: 10.1038/nature13972
  4. Benjamin D. Pope, Tyrone Ryba, Vishnu Dileep, Feng Yue, Weisheng Wu, Olgert Denas, Daniel L. Vera, Yanli Wang, R. Scott Hansen, Theresa K. Canfield, Robert E. Thurman, Yong Cheng, Günhan Gülsoy, Jonathan H. Dennis, Michael P. Snyder, John A. Stamatoyannopoulos, James Taylor, Ross C. Hardison, Tamer Kahveci, Bing Ren, David M. Gilbert. Topologically associating domains are stable units of replication-timing regulation.Nature, 2014; 515 (7527): 402 DOI: 10.1038/nature13986

編輯&翻譯:林建霖

 
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