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scimonth - Nature | 2014-10-30 | 人氣:2749

圖片來源:wiki

 

  研究人員最近了解到抗生素在自然界中生成的方法。解決10多年來的謎題,並且開闢出研究數千種相似分子的新途徑,而更重要的是:這些分子大多數具有醫療效用。

 

研究人員在Nature上發表一篇論文,該篇論文解釋抗生素在自然界中的生成方法。解答10多年來謎題,並且開闢出研究數千種相似分子的新途徑,更重要的是:這些分子大多數具有醫療效用。

 

這組研究團隊專注於數十種具有抗生素效力的化合物,其中最為著名的便是乳酸鏈球菌素(Nisin)。這類物質在天然狀態下能於牛奶中尋得,由於能在實驗室裡合成,所以也常常被加入食品裡當作防腐劑使用。在1960年代後期,乳酸鏈球菌素就被視為對付食物致病菌的一種手段。

 

研究人員在先前便已將乳酸鏈球菌的基因解序,並且能另外組裝出基因製出的胺基酸序列(胜肽)。但在正式運用前,胜肽還必須在胞內進行修飾,最後才能形成具功用的乳酸鏈球菌素。研究人員花在瞭解修飾過程發生反應的時間,已經超過25年的時間。

 

「胜肽有點像義大利麵,可以靈活的進行改變。」主要作者伊利諾伊大學的化學教授威爾福德.范德堂表示,其與生化教授薩提斯.K.奈爾共同發表這篇論文。「問題來了!為什麼大自然會旋轉這些胜肽,甚至形成環狀結構呢?」

 

這過程就如同多數生化反應 ── 需要酵素參與,對乳酸鏈球菌而言,這酵素是一種脫水酶,會將水分子脫去,並且協助胜肽建立三維構造。這還只是將類似義大利麵的胜肽,形成具有五個環的乳酸鏈球菌素,機制當中的第一步。

 

這五環構造是乳酸鏈球菌素的抗菌基礎。其中兩個會阻斷細菌細胞壁的形成,另外三個則負責在細菌的細胞壁上打洞。在雙重效果作用下,細菌形成抗藥機制相對難上許多。

 

在先前的研究顯示,修飾過程裡有脫水酶參與其中,但研究人員一直不清楚實際作用機制究竟為何。范德堂教授表示,這使研究人員在發現、製造與研究上頭,少了大約數十種同樣可用於對抗食物致病菌,甚至是抵禦細菌感染的醫用抗生素。

 

透過一連串艱辛的篩選過程,范德堂實驗室的研究生曼努爾.奧爾特加發現,胺基酸之一 — 穀氨酸,對乳酸鏈球菌素的形成是必須的。他們發現脫水過程包含兩段步驟,第一階段是穀氨酸進入乳酸鏈球菌素,第二階段則是將穀氨酸脫離。但問題來了,一種酶怎麼擁有兩種不同的作用呢?

 

為了得到解答,奈爾實驗室中的研究生利用X光結晶技術,將乳酸鏈球菌素與脫水酶的連接結構呈現出來。同時發現酵素與乳酸鏈球菌素會有兩種連接方式:第一種會牢固的與乳酸鏈球菌素抓住,而另一種則與環狀結構結合。「在乳酸鏈球菌素前驅物裡,一部分區塊是被固定住,而另一部分則是可移動。可移動的部份便是實際參與化學反應的部分。」奈爾解釋道。

 

奧爾特還發現另一個驚人現象:我們所熟知的tRNA — 也就是參與蛋白質轉譯的主角之一,居然會提供穀氨酸給脫水酶製造乳酸鏈球菌素。

 

「在這項研究裡,我們從化學層面上解決對脫水過程的疑惑。」范德堂表示。「自然界裡有許多物質是從脫水反應所得來,其中許多具有潛在療效的物質皆由此而來。這就好比一掃濃霧,讓被濃霧籠罩許久的區域得到光明。現在我們以及其他進行類似研究的實驗室,都能在這塊區域裡進行我們先前無法進行的研究。」

 

原文網站 : ScienceDaily

論文     :  

Manuel A. Ortega, Yue Hao, Qi Zhang, Mark C. Walker, Wilfred A. van der Donk, Satish K. Nair. Structure and mechanism of the tRNA-dependent lantibiotic dehydratase NisB. Nature, 2014; DOI: 10.1038/nature13888

編輯&翻譯:林建霖

 
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