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The Colorful World of Oil and Water

Figure : 論文圖片

國衛院免疫醫學研究中心特聘研究員暨台灣生技醫藥講座譚澤華主任率莊懷佳博士等研究人員組成的研究團隊,歷時四年全程於國衛院竹南院區進行研究,發現正常飲食下產生第二型(成人型)糖尿病與免疫反應密切相關的致病機轉,全新開創以調控免疫系統的發炎反應治療第二型糖尿病的新方向。此研究成果備受重視,最近發表於國際頂尖自然系列期刊:自然通訊 (Nature Communications)

 

免疫系統原本可清除或消滅體內產生之癌細胞、有害之外來物質以及病原體,國衛院免疫醫學研究團隊研究發現,原本應扮演防禦角色的T淋巴細胞,若失去調控它的酵素蛋白激酶MAP4K4,將過度活化而分泌大量發炎性細胞激素,進而刺激脂肪組織,從而抑制了脂肪細胞中胰島素之訊息傳遞,因此無法維持血糖恆定,造成血糖持續上升而產生糖尿病,甚至導致全身性多重器官發炎的現象。

 

此一研究首度發現,發炎性T淋巴細胞活化與脂肪細胞之相互調控的作用,為正常飲食下發生第二型糖尿病之致病機轉。一改過去研究著重巨噬細胞或高脂飲食參與致病機轉的觀念。

 

酵素蛋白激酶MAP4K4 (又稱HGK)是負責調控發炎性T淋巴細胞活化的關鍵分子,研究團隊在實驗動物中心培育剔除T淋巴細胞酵素蛋白激酶MAP4K4的基因剔除小鼠,形同讓基因剔除小鼠的T淋巴細胞活化喪失踩剎車的能力。再以正常飲食飼養,結果發現此基因剔除小鼠自發性產生第二型糖尿病以及全身性發炎之病癥。

 

國衛院免疫醫學研究團隊研究發現,喪失酵素蛋白激酶MAP4K4的基因剔除小鼠,其T淋巴細胞會產生慢性過度活化的反應,並分泌大量發炎性細胞激素IL-6。此激素進而刺激脂肪組織產生更多的瘦體素,細胞激素IL-6與瘦體素兩者再結合促使發炎性幫助型17 T淋巴細胞(Th17)分化並堆積在脂肪組織,從而抑制了脂肪細胞中胰島素之訊息傳遞,因此無法維持血糖恆定。

 

研究團隊歷時四年,運用多種訊息傳遞分子之基因剔除小鼠、組織專一性基因剔除小鼠,結合分子生物技術,終於揭露了狼狽為奸的發炎性T淋巴細胞與脂肪細胞,其共同誘發第二型糖尿病的作用機制。

 

研究人員進一步發現酵素蛋白激酶MAP4K4缺失於T淋巴細胞的基因剔除小鼠,除了第二型糖尿病之外,同時也常發生關節炎、心臟病、腎臟病、白內障、以及傷口癒合不良的情況,與糖尿病病患的臨床病癥極為相似。

 

持續而活躍發炎的免疫反應與第二型糖尿病、心血管疾病、腎病變等都有關連,成為健康照護及生活品質之顯著危機,亟需新穎而有效的醫療策略,若能適當地調控免疫反應,將可作為預防或治療疾病的新策略。基礎醫學研究乃臨床醫療進展之重要推手,基於本次國家衛生研究院從基礎研究結合台中榮民總醫院臨床醫學的轉譯醫學研究成果,酵素蛋白激酶MAP4K4可望成為第二型糖尿病的潛力生物標記或治療標靶。

 

第二型糖尿病十五年來長據國人十大死因之第五位,今年更上升成為第四位,更可引發多種可能致死的併發症,包括心血管疾病與腎臟病變,成為健保資源的沉重負擔。國家衛生研究院與台中榮總合作研究團隊正持續以第二型糖尿病患者檢體進行分析,以驗證酵素蛋白激酶MAP4K4表現量下降之T淋巴細胞亦為人體第二型糖尿病致病機制之關鍵,可望為治療第二型糖尿病的醫療策略帶來新的契機。

 

 

論文     :  

Huai-Chia Chuang, Wayne H. -H. Sheu, Yi-Ting Lin, Ching-Yi Tsai, Chia-Yu Yang, Yu-Jhen Cheng, Pau-Yi Huang, Ju-Pi Li, Li-Li Chiu, Xiaohong Wang, Min Xie, Michael D. Schneider & Tse-Hua Tan HGK/​MAP4K4 deficiency induces ​TRAF2 stabilization and Th17 differentiation leading to insulin resistance. Nature Communications 5, Article number: 4602 doi:10.1038/ncomms5602

轉載來源:國衛院新聞稿

 
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